Es ist wahrscheinlich, dass auch Halikarnassos - ähnlich wie Iasos und Milet - bereits im frühen 12. Jahrhundert v. Chr. von mykenischen Griechen bewohnt wurde. In der Nähe von Halikarnassos wurde eine Nekropole entdeckt, deren Gräber mykenische Keramik enthielten.

Halikarnassos erlangte in der klassischen Antike Berühmtheit durch das Mausoleum von Halikarnassos, das zu den klassischen Sieben Weltwundern gezählt wird. Es war ein Grabmal, das für den karischen König Mausolos II. errichtet wurde. Nach ihm wurden ähnliche Bauwerke „Mausoleen“ genannt.
Maussolos machte anstelle des alten Mylasa (heute Milas) Halikarnassos zur Hauptstadt seines Reiches. Neben einem Hafen, der nur durch einen schmalen Kanal zugänglich war, ließ er Mauern und Wachtürme bauen um sowohl zu Land als auch zu See gesichert zu sein. Ein massiver Palast sicherte ihm den Blick in alle Himmelsrichtungen. Da Maussolos trotz seiner karischen Abstammung ein großes Interesse an griechischer Kultur hatte, ließ er, neben den militärischen Verbesserungen der Stadt, unter anderem ein griechisches Theater und ein Tempel für Ares bauen.

Nach seinem Tod übernahm seine Schwester und Gemahlin Artemisia II. die Herrschaft über Karien und Rhodos. Sie berief die berühmtesten Künstler Griechenlands nach Halikarnassos zur Ausstattung des grandiosen Grabmals für Maussolos, des Mausoleums von Halikarnassos.
Das Grabmal hatte einen Sockel von 33 m × 39 m Größe, darüber erhob sich eine Cella mit Ringhalle aus 36 ionischen Säulen, eine Pyramide bildete schließlich das Dach, worauf ein Viergespann und darauf die Figuren des Maussolos und der Artemisia standen (Friese und die Statue des Maussolos sind heute im Britischen Museum in London zu sehen).

Das Mausoleum wurde vermutlich im 14. Jahrhundert durch ein Erdbeben zerstört; Reste des Baus sind in der Johanniterburg St. Peter verbaut. Einige der Skulpturen wurden ins Britische Museum nach London gebracht.

Die 1420 von Kreuzrittern errichtete Burg St. Peter fiel 1523 den Osmanen kampflos in die Hände, als die Johanniter Rhodos aufgaben. Die Osmanen nutzten sie bis ins 20. Jahrhundert als Ort für Verbannte. Die Burg ist fast vollkommen erhalten und kann sich mit den prächtigsten Ritterburgen Europas wie Chillon oder Château-Gaillard messen, seine Wehre und Türme sind teils fränkischer, teils byzantinischer Herkunft. Noch heute beherbergt es reichen figürlichen Schmuck diverser Epochen.

In der Burg befindet sich ein sehenswertes Unterwassermuseum. Prunkstück ist das Schiff von Uluburun, ein Wrack aus der Bronzezeit, das samt Fracht und Ausstattung gehoben wurde. Über die Herkunft des Schiffes gibt es viele Vermutungen, da man im Wrack Gegenstände aus dem mykenischen Griechenland, Zypern, Kanaan, Persien, Ägypten und Assyrien fand und die persönliche Habe der Besatzung ebenfalls aus vielen Ländern stammte. Möglicherweise war ein großer Teil der Ladung für einen mykenischen Palast bestimmt, aber es kann auch sein, dass Kaufleute an Bord waren, von denen einer jene hölzerne Schreibtafel benutzte, die ebenfalls erhalten blieb.

Das hellenistische Theater wurde, da sind die Archäologen uneins, entweder in der 1. Hälfte des 3. Jh. v. Chr. oder im späten 2. Jh. v. Chr. errichtet. Der untere Teil der cavea wurde vollständig aus dem Fels geschlagen. Das Bühnengebäude wurde in der römischen Kaiserzeit umgebaut.
Man verzichtete aber anscheinend darauf, das Theater in ein für diese Zeit typisches geschlossenes, römisches Theater umzubauen. Das ursprüngliche Bühnenhaus soll schon beim Bau, spätestens aber im 2. Jh. v. Chr., über eine 2-stöckige scene (Bühnenfassade) verfügt haben.

Restaurierungsarbeiten in den Jahren 1976 und 1985 wurden aufgrund mangelnder finanzieller Ausstattung schon nach kurzer Zeit wieder eingestellt. Erst im Jahr 2000 begann man unter der Leitung des Museums für Unterwasserarchäologie Bodrum und mit Hilfe von Sponsoring der Telekommunikationsfirmen Turkcell und Ericsson das Theater zu renovieren. Im Ende Juni 2003 wurden die Arbeiten abgeschlossen und das Theater für den Publikumsverkehr freigegeben.

334 v. Chr. war Halikarnassos das letzte Bollwerk der Perser gegen den Eroberungszug Alexanders des Großen in Kleinasien. Memnon von Rhodos baute Stadt und Hafen als Operationsbasis der persischen Flotte aus.
Durch ein Dekret des Großkönigs Dareios III. war er inzwischen Oberbefehlshaber. Gegen die Stadt ließ Alexander Belagerungstürme und Mauerbrecher einsetzen.
Nach hartnäckigen Kämpfen zogen sich die Truppen Memnons auf den Hafenbereich zurück und verteidigten den Stützpunkt bis ins folgende Jahr 333 v. Chr. Die Neutralisierung von Halikarnassos bedeutete für Alexander den Abschluss der Eroberung der Westküste Kleinasiens.

Von etwa 280 v. Chr. bis 200 v. Chr. gehörte Halikarnassos zum ptolemäischen Reich. Durch die Expansion der Seleukiden und die Unterwerfung der kleinasiatischen Griechenstädte wurde Rom auf den Plan gerufen.
Im Krieg gegen Antiochos III. stand Halikarnassos auf römischer Seite und bewahrte so noch einmal für mehrere Jahrzehnte seine Selbstständigkeit.

Seit 129 v. Chr. gehörte Halikarnassos zur römischen Provinz Asia.